UNNe: crean una herramienta de IA que propone nuevos usos de medicamentos para el melanoma

GraphPert, creada en el IQUIBA-NEA (UNNE-CONICET), busca entre fármacos ya existentes los que reproducen el efecto de apagar BRAF V600E, una alteración genética clave del melanoma. En una prueba retrospectiva superó el 0,80 en una escala de 0 a 1 y priorizó candidatos que el método directo no detectó. El estudio, realizado con datos ya existentes, se publicó en ScienceDirect.

Investigadores del Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades (LEMyP) del Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino (IQUIBA-NEA, UNNE-CONICET), con sede en la Facultad de Ciencias Exactas, Naturales y Agrimensura (FaCENA), desarrollaron GraphPert, un modelo de inteligencia artificial que busca nuevos usos para medicamentos que ya existen, una estrategia conocida como reposicionamiento o reutilización de fármacos.

Aplicado al melanoma (un cáncer de piel), el modelo identificó medicamentos que reproducen el efecto de desactivar BRAF V600E, una alteración genética clave en ese tumor. Entre ellos hay algunos que actúan de un modo distinto al de los fármacos ya conocidos para esta enfermedad.

El trabajo se titula "GraphPert: un marco de trabajo basado en autoencoders de grafos para el reposicionamiento de fármacos mediante firmas transcripcionales — Un estudio de caso sobre el melanoma".

Fue publicado en la revista Computers in Biology and Medicine, de Elsevier. Sus autores son Germán Andrés Conti (becario doctoral CONICET), Ernesto Rafael Pérez (personal de apoyo de CONICET) y los doctores José Leonardo Gomez Chavez y Emilio Luis Angelina.

Una "red social" de proteínas

La idea de partida es que el efecto de un medicamento, igual que el de una enfermedad, se transmite de una proteína a otra a través de los contactos físicos que mantienen entre sí.

GraphPert trabaja sobre una red de 12.458 proteínas humanas que los autores comparan con una "red social" de la célula: cada proteína es un punto y cada contacto entre dos proteínas, una conexión. Buscar un nuevo uso para un medicamento se reduce entonces a encontrar aquellos que contrarrestan la "huella" que deja la enfermedad sobre esa red.

Los datos de actividad de los genes provienen de Connectivity Map, una base de datos que reúne más de un millón de registros de cómo cambia la actividad de 978 genes de referencia cuando se trata células con un compuesto o cuando se apaga o se activa un gen.

En GraphPert, estos cambios modifican la fuerza de cada conexión de la red. Un modelo de inteligencia artificial para redes, ya entrenado con la red de proteínas humanas, resume cada alteración en un conjunto de números, y los compuestos se ordenan según su parecido con una referencia: el efecto de desactivar BRAF V600E en células de melanoma de tipo A375, cultivadas en laboratorio.

Los métodos anteriores simulaban cómo se propagan las alteraciones del cáncer mediante recorridos al azar por una red de proteínas que se suponía fija. Pero los genes se encienden o se apagan de otro modo en la enfermedad y con los medicamentos, y eso cambia la fuerza de los contactos entre proteínas, de modo que esos métodos deben rehacer todo el cálculo, algo difícil de aplicar a miles de fármacos. Las redes neuronales de grafos, un tipo de inteligencia artificial que trabaja con redes, se adaptan a una red modificada sin volver a aprender desde cero, y GraphPert aprovecha esa propiedad.

Para evaluar el método, el equipo hizo una prueba retrospectiva, con datos ya existentes y sin ensayos nuevos de laboratorio. La biblioteca de compuestos incluía medicamentos conocidos que bloquean la vía de señalización MAPK, una cadena de señales internas de la célula vinculada al crecimiento de tumores, mezclados con compuestos sin actividad conocida sobre ella, en una proporción de aproximadamente un activo por cada nueve señuelos. GraphPert obtuvo un puntaje superior a 0,80 en una escala de 0 a 1, donde 0,5 equivale al azar y 1 a un acierto total. Al repetir la prueba en células HT29, de cáncer de colon y recto, que también tienen BRAF V600E pero presentan otras alteraciones genéticas, los resultados fueron similares.

El equipo comparó GraphPert con un método directo, que ordena los medicamentos según el parecido entre sus registros de actividad de los genes, sin pasar por la red de proteínas. Ambos identificaron los inhibidores de MAPK ya conocidos, pero difirieron en el resto: el método directo halló sobre todo fármacos que actúan muy cerca de esa vía, mientras que GraphPert priorizó además compuestos cuyo punto de acción está más lejos, como los inhibidores de HDAC (que modifican el empaquetamiento del ADN), los inhibidores del proteasoma (que impiden la eliminación de proteínas) y los inhibidores de PARP (que impiden la reparación del ADN).

Según los autores, un medicamento que actúa cerca de BRAF altera la misma zona de la red y deja un registro parecido al de la referencia, por eso el método directo lo detecta. GraphPert, en cambio, reconoce que dos medicamentos pueden terminar afectando las mismas funciones de la célula aunque empiecen a actuar en lugares lejanos de la red.

De hecho, los compuestos que actúan a distancia llegan a las mismas funciones que se apagan al desactivar BRAF V600E, entre ellas la fabricación de ribosomas, las estructuras que producen las proteínas, un proceso que suele estar aumentado en los tumores, incluido el melanoma.

Limitaciones y próximos pasos

Los autores describen el trabajo a UNNE Medios, como una primera prueba de que la idea funciona y como un complemento de los métodos de selección habituales, no como un reemplazo. Entre las limitaciones señalan que el cambio se aplica sólo a los 978 genes que mide la plataforma y llega al resto de la red por el traspaso de información entre proteínas vecinas, y que falta comprobar el método en más tipos de células y en otras enfermedades.

Como pasos siguientes proponen usar referencias distintas a la desactivación de una enzima, como la desactivación de proteínas que controlan a otros genes o el registro de un medicamento ya comprobado en pacientes; probar enfermedades cuyas causas se ubiquen en los bordes de la red; sumar otras capas de información, como la red que describe qué genes regulan a cuáles; e incorporar sistemas de decisión que admitan una zona intermedia entre aceptar y rechazar un compuesto, para poder evaluar medicamentos que todavía no se estudiaron.

Aplicar GraphPert a otra enfermedad requiere sólo dos elementos: un registro de referencia que represente el estado buscado y una biblioteca de compuestos medidos en el mismo tipo de célula.

El modelo ya entrenado, disponible públicamente en https://github.com/AI4Biol-Med/graphpert, se puede reutilizar sin entrenarlo de nuevo para cada enfermedad.